İnsülin

Uyarı: Blog yazarı bu yazıda geçen ilaç dozları ve tedavi şekillerinin doğru olduğunu iddia etmez. Bu yazı hastalara bilgi verme amacıyla yazılmamıştır. Sadece ders notu olarak değeri olabilir. Mutlaka doktorunuzun tavsiyesine uygun şekilde ilaç kullanmalısınız. İlaçlar hakkındaki ayrıntılı bilgiyi prospektüslerinden öğrenebilirsiniz.


İnsülin pankreasın Langerhans adacıklarındaki (insula=ada) beta hücrelerinde sentez edilen ve oradan salınan bir hormandur. Langerhans adacıklarındaki alfa hücrelerinde ise glukagon denilen, insülinin tam zıddı etkiye sahip bir hormon bulunur. Gama hücrelerinde ise -merkezi sinir sisteminde de bulunan- somatostatin (büyüme hormonu inhibitörü) sentezlenir. Somatostatin; gastrin, insülin, glukagon; hepsinin salgılanmasını inhibe eden bir hormondur.

İnsülin molekülü, birbirine iki disülfür köprüsü ile bağlanan 2 aminoasit zincirinden (A ve B) oluşan, 51 aminoasit içeren, peptit yapısında bir moleküldür. İnsan insülini, eskiden insülin preparatı hazırlamada kullanılan domuz ve sığır insülininden aminoasit dizilişi olarak biraz farklılık gösterir. Domuz insülininde 1, sığır insülininde 3 aminoasit farklıdır. Bu nedenle, sığır ve domuz insülin preperatları alerjik reaksiyona yol açabiliyorlardı, rezistans gelişimi (antikor oluşumu nedeniyle) daha sıktı. İnsan insülini bugün yapay olarak sentezlenebilmektedir.

İnsülin, beta hücrelerinde çinko içeren kristaller şeklinde depo edilir.

İnsülin, beta hücrelerinde preproinsülin şeklinde bulunur. Bu moleküldeki sinyal peptidi enzimlerin etkisiyle ayrılır, proinsülin oluşur. Yine enzimatik yıkılımla, bağlayıcı peptit denilen C-peptit kısmı da çıkar, A ve B zincirlerinden meydana gelmiş olgun insülin halini alır. İnsülin preparatları, çinko ile kristalleştirilerek hazırlanır.

A ve B zincirleri birbirlerine iki disülfür köprüsüyle bağlanmıştır. B zinciri içinde de bir disülfür köprüsü vardır.

İnsülin önemli bir hormondur, çünkü pek çok ana ve ara metabolizma yolları üzerine etkisi vardır. Glukoz, yağ, protein metabolizması üzerinde belirgin etkileri vardır. Yokluğunda Diabetes Mellitus hastalığı meydana gelir. Diyabetin erişkin (tip2) ve juvenil (tip1) tipleri vardır. Tip 1 de mutlak insülin yetersizliği söz konusudur.

İnsülin hem tip1 hem de tip2 de kullanılabilen bir ilaçtır. Fakat oral hipoglisemikler tip1 diyabette kullanılmazlar. Özellikle diyabetik ketoasidoza eğilimi olan tip2 hastalarında insülinle birlikte kullanılırlar.

İnsülin kristalleri

İnsülin genelde anabolik bir hormondur. Glukokortikoitler ise genelde katabolik hormonlardır.

Karaciğer, çizgili kaslar, miyokard ve yağ dokusu hücreleri insülin için hedef hücrelerdir. Bu hücrelerin ara metabolizmasında önemli roller oynar.

Plazma glukoz konsantrasyonu, insülin salgılanmasını kontrol eden en önemli faktördür. Glukoz direkt olarak insülinin salgılanmasını arttırır.

İnsülin salgılanmasını arttıran faktörler:

*      Glukoz

*      Aminoasitler

*      Yağ asitleri

*      Mide-barsak hormonları (sekretin, gastrin, gastrik inhibitör polipeptit, kolesistokinin, enteroglukagon)

*      Bazı oral hipoglisemik ilaçlar (İnsülin protein yapıda olduğu için, oral yolla alınamaz. En büyük dez avantajı budur. Bu nedenle oral hipoglisemik ilaçlar bulunmuştur. Bunlardan bazıları insülin sekresyonunu arttırarak etkilerini gösterirler.)

*      Glukagon

*      Büyüme hormonu, glukokortikoidler  (Direkt etkiyle arttırmazlar. Mesela glukokortikoitler protein katabolizmasını arttırarak aminoasit oluşumunu arttırırlar. Bu da insülini uyarır.)

*      β-adrenerjik reseptör agonistleri

*      Vagal stimülasyon

İnsülin salgılanmasını azaltan faktörler:

*      α-adrenerjik reseptör agonistleri (adrenalin gibi hem alfa hem betalar üzerinden etki yapan bir ilacın net etkisi, reseptörlerin durumana, başka durmlara göre bazen arttırma, bazen azaltma şeklinde olur.)

*      Somatostatin

İnsülin Reseptörü ve Etki Mekanizması

Hedef hücreler olan çizgili kas, miyokard, karaciğer ve yağ hücrelerind kendine özgü spesifik reseptörleri vardır. İnsülin reseptörü hücre membranında bulunur. Aminoasit transport sistemiyle veya glukoz transport sistemiyle kenetlidir. Yani bu reseptör uyarıldığı zaman glukoz, aminoasitler hücre içine girer.

İnsülin reseptörü, iki alf ve iki beta alt ünitesinden oluşur. İki alfa alt ünitesi membranın dış yüzüne bakar, hormonu tanıma bölgesidir. İki beta alt ünitesi ise membrana gömülmüş şekildedir, tirozin protein kinaz aktivitesine sahiptir. İnsülin dış yüzdeki alfa ünitelerine bağlanır, internalize edilir, kinaz aktivitesi uyarılır. Kinaz aktivitesi, reseptör proteinini ve hücre içi diğer proteinleri fosforile ederek aktivitelerini değiştirir ve böylece biyolojik cevapları oluşturur.

İnsülin reseptörünün fosforilasyon substratları olarak çeşitli intraselüler proteinler tanımlanmıştır. Üzerinde en çok çalışılmış olan insülin reseptör substratı 1 veya IRS-1’dir. Fosforilasyon sonucu IRS-1 aktive edildiğinde birçok olay tetiklenir ve diğer enzimlerin de aktivasyonu sonucu insülinin etkileri oluşturulur. IRS-1 aktif hale geçince, fosfoinozitol-1,3-kinaz’ı aktifleştirir. Bunu sonucunda GLUT-4 glukoz taşıyıcısı transloke olur ve glukoz hücre içine alınır (GLUT-4 ler normalde membranda değil, hücre içindedir. Translokasyon sonucu membrana yerleşirler). GLUT-1 ve 2 gibi GLUT’lar da vardır fakat en önemlisi GLUT-4 tür. Tirozin kinaz aktivitesi ile başka pek çok protein/enzim de aktive edilir. Çekirdekteki transkripsiyon olayları tetiklenir.

İnsülinin glukoz metabolizmasına etkisi

İnsülinin Karbonhidrat Metabolizması Üzerine Etkileri

İnsülinin en iyi bilinen etkisi plazma glukoz konsantrasyonunu azaltmaktır.

İnsülin glukozun çizgili kaslar, miyokard ve yağ dokusu hücreleri içine girişini arttırır.

Hücrelere glukoz girişi kolaylaştırılmış difüzyon olayı ile (GLUT-4 taşıyıcısı kullanılarak) olur.

İnsülin translokasyon yaptığı gibi, taşıyıcı moleküllerin sayısında da artmaya neden olur. GLUT-1 ve GLUT-2 nin de insülinle uyarıldığını biliyoruz.

Glukozun hücre içine alınmasından sonra bir takım mekanizmalarda kullanılmasını sağlar. Hücre içine giren glukoz, hekzokinaz enzimi tarafından fosfatlanır. Oluşan glukoz-6-fosfat hücre membranından geçemediği için dışarı çıkamaz. İnsülin bu maddenin glikoliz yolağı üzerinden laktik asite kadar yıkılmasını hızlandırır. Ayrıca glukoz-6-fosfataz enzimini inhibe ederek bu maddenin glukoza dönüşümünü inhibe eder.

Ayrıca bu maddenin gliseraldehit-3-fosfat (gliserol fosfat)’a dönüşümünü stimüle eder. Bu madde lipit metabolizması açısından önemli.

Bu maddenin (glukoz-6-fosfat’ın) glukuronik asit yolağında önce uridindifosfoglukoz (UDPG)’a dönüştürülmesini ve daha sonra glikojen sentaz enzimini indükleyerek (sentezini, miktarını arttırarak) glikojen oluşumunu stimüle eder. Glikojenez olayını artırır.

İnsülin glikojen yıkılması olayı (glikojenoliz)’nı inhibe eder (amaç glikozu glikojen deposu şeklinde tutmak). Bu olay katekolaminler, glukagon, glukokortikoidler ve büyüme hormonu tarafından aktive edilir. İnsülin bu hormonların bu etkisini inhibe eder

İnsülin glukoneogenezi, yani aminoasitlerden glukoz yapımı olayını azaltır.

Bütün bu etkiler kan glikozunu azaltıcı etkiye katkıda bulunur.

İnsülinin Protein Metabolizması Üzerine Etkileri

Aminoasitlerin hücrelere girişini arttırır. Böylece protein sentezini arttırır (anabolizan etki). Diğer taraftan protein yıkımını da azaltır. İnsülin eksikliğinde protein yıkımı artar, açığa çıkan aminoasitler deamine ve okside edilir, üre ve amonyak oluşur.

İnsülinin Lipit Metabolizması Üzerine Etkileri

Yağ ve karaciğer hücrelerinde trigliseridlerin ve fosfolipidlerin sentezini artırır. İki enzim üzerindeki etkisi önemli.

Bir tanesi yağ dokusu hücrelerindeki hormona duyarlı lipaz enziminin etkinliğini inhibe eder. Yani orada depolanmış yağın parçalanmasını engeller. (ikinci enzim ise endotel tabakasında bulunan lipaz enzimi)

Glukozun yağ hücreleri içine girişini kolaylaştırır ve bu hücrelerde glukoz gliserol sentezinde kullanılır. Gliserol karaciğerden gelen yağ asitleri ile birlikte adipöz dokuda trigliserid sentezinde kullanılır.

İnsülin eksikliğinde hormona duyarlı lipaz enzimi inhibe edilemediği için lipoliz hızlanır, plazmada serbest yağ asitleri düzeyi artar. İnsülin eksik olduğu için bu serbest yağ asitleri karaciğerde lipit sentezinde kullanılamaz. Bu daha sonra bahsedeceğimiz ketonemik etkiyle ele ele giden bir etkidir.

İnsülin, endotel yüzeyindeki lipoprotein lipazı stimüle eder, buradaki yağ asitleri kopartılır, adipositlere transfer edilerek tekrar trigliserit halinde depolanır. Adeta lipitleri damarlardan uzaklaştırıcı bir etkisi vardır.

İnsülin HMG-CoA redüktaz enzimini stimüle eder, kolesterol sentezini artırır.

İnsülinin Antiketojenik Etkisi

İnsülinin antiketojenik etkisi vardır.

İnsülin eksikliğinde yağ dokusu hücrelerinde trigliseritlerden yağ asitlerinin oluşumu artar, bunlar trigliserit sentezinde kullanılamaz. Glukoz da hücre içine alınamadığı için bu yağ asitleri keton cisimlerine dönüşerek vücut için gerekli enerji sağlanır.

Plazmada keton cisimlerinin (aseton, asetoasetik asit, β-hidroksi bütirik asit) düzeyi yükselir (ketonemi).

İnsülinin antiketojenik etkisi bu şekildedir. Glukozu hücre içine aldırır, vücut için gerekli enerji sağlanır. Karaciğerde serbest yağ asitlerinden lipit sentezini kolaylaştırır. Karbonhidrat metabolizmasındaki gliseraldehit-3-fosfatın lipit metabolizmasında önemi olduğunu belirtmiştik. Yağ asitlerini trigliseritlere çevirirken bu yağ asitlerinin esterleşmesi için gliseraldehit-3-fosfat kullanılır. İnsülin bu enzimi indükleyerek yağ sentezini de arttırmış olur.

İnsülinin bu etkileri olmadığı için ileri derecede diyabetli kişilerin nefesi aseton kokar.

İnsülinin Diğer Etkileri

Potasyum, magnezyum ve fosfat iyonlarının hücre içine girişini artırır. Bir çok hücrede sodyum-potasyum ATPaz’ları aktive eder, bu da hücre içine potasyum girişine neden olur.

Hiperkalemi tedavisinde bu etkisinden yararlanılabilir. (hiperkalemi=serum potasyum düzeyinin artmı olması. Diabeti olmayan kişide insülini glukozla birlikte vermek gerekir)

İnsülin Preparatları

Sadece parenteral yoldan kullanılır. Bugün değişik yaklaşımlar da vardır. İntranazal uygulama, sprey şeklinde uygulamalara yönelik çalımalar vardır.

Preparatları etki sürelerine göre ve elde edildikleri kaynağa göre -insan, domuz, sığır veya sığır ve domuz karışımı- sınıflandırılır. Domuz insülini bir, sığır insülini üç aminoasitle insan insülininden farklıdır. Domuz insülini daha az alerjiye yol açmakla birlikte daha pahalıdır. Bu nedenle karışım preparatlar da kullanılmıştır. Domuz insülini alınıp bir aminoasiti değiştirilmek suretiyle yarı sentetik  preparatlar da hazırlanmıştır.

DNA rekombinasyon teknolojisi ile insan insülini sentezlenmiştir.

İnsan insülini domuz insülininden alanin yerine threonin ve ekstra bir hidroksil grubu içermesiyle ayrılır, ona göre daha solubl’dur.

Günümüzde preparatlarının pek çoğu nötral pH’da hazırlanabilmektedir, bu özellik oda sıcaklığında bir süre stabilitesini korumada yardımcı olur. Nötral olması subkütan uygulamada alerji oluşturmamasınısağlar.

Preparatlarında insülin miktarı ünite(Ü) olarak belirlenir.

İnsülin preparatlarının sınıflandırılması kısa, orta ve uzun etkili şeklindedir. Orta ve uzun etkide olmasından amaç, hastanın günde iki-üç kez yerine bir kez enjekte etmesidir. Bunu sağlamak için protein yapısında maddeler eklenir moleküle. Bazı tamponlar kullanılır. Özellikler tabloda belirtilmiş. Glulisin Türkiye’de bulunmamaktadır.

Etkinin uzatılması için protein eklenebilir. Kullanılanlardan biri Protamin’dir (protamin bir balığın sperminden elde edilen bazik özellikte bir madde imiş).

Bulanık preparatlar intravenöz verilmemelidir. Rutin uygulama yolu subkütandır. Bulanık preparatlar karıştırılmamalıdır.

NPH (izofan)’da protamin kullanılır. Ne kadar insülin, o kadar protamin vardır. Ortamda serbest insülin ya da protamin yoktur.

Karma lente’de kristal büyüklüğü değiştirilerek absorblanma süresi değiştirilir. Böylece etki süresi uzar. Kristal büyüklüğü artarsa daha yavaş erir. Lente adı buradan gelir. Karma ise, ultralente ile karışım yapılarak bir orta süreli ürün şeklinde üretilmiş olduğu içindir.

Uzun etkililerde protamin çinkonun NPH dan farkı insülin molekülünden daha fazla protamin içermesidir.

İnsülinin veriliş yolunun iyileştirilmesi için çalışmalar devam ediyor. Yapay pankreas diyebileceğimiz insülin pompaları bunlardan biri. Kateterleri vardır, cihaz vücut dışındadır. Kan şekerini ölçüp ona göre insülin salar.

İnsülinin Yan Tesirleri

Hipoglisemi: En önemli yan tesirlerden biri. Değişik şekillerde olabilir. Bilinç kaybı, beyin ödemi, komaya kadar gidebilir. Hastaya şeker verilmesi, şekerli su içirilmesi yararlı olur. Biliç kaybı varsa intravenöz glukoz solusyonu verilebilir. Hipoglisemi ne kadar uzun sürerse beyinde o kadar hasar bırakır.

Alerjik reaksiyonlar: Özellikle asit pH da hazırlanmış preparatlar ve sığır insülininde görülür. Bugün kullanılan, rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen insan insülini için bu reaksiyonlar oldukça az, fakat yok değil.

Lipodistrofi: İlacın uygulandığı yerde yağ dokusu kaybı. Özellikle hep aynı bölgeye enjeksiyon yapıldığında o bölgedeki yağ dokusu kaybolur. Tam tersine, o bölgede lipoma oluşumu da bildirilmiştir.

Görme bozukluğu: Hipergliseminin şiddetle düşürülmesi sonucu lensin kırıcılığındaki değişime bağlıdır.

Yüzde ve ayakta ödem: Kanın osmolaritesinin ani değişikliği sonucudur.

Rezistans: Önemli bir yan etki. İki yüz üniteye kadar çıkan dozlar tanımlanmıştır. Antikor oluşumu sonucu rezistans gelişir. Rezistans oluştuğunda steroid kullanılır. Bazen genetik olarak da rezistans oluşabilir.

İnsülinin kullanım yerleri:

Juvenil tip diyabetes mellitus

Erişkin tip diyabette de kullanılır. Oral hipoglisemiklere cevap vermeyenlerde ve diyabetik ketoasidoza yatkınlığı olan hastalarda kullanılır.

Diyabetik ketoasidoz

*      Ketonüri: Keton cisimciklerinin idrarda çıkması

*      Ketonemi: Keton cisimciklerinin kanda saptanması

*     Glukozüri: İdrarda glukoz çıkışı

*      Metabolik asidoz

*      Dehidratasyon

*     Hipovolemi

İnsülin gereksinimini artıran faktörler:

*      İnfeksiyon, travma, stres yaratan etkenler

*      Ketoasidoz

*      Gebelik

*      Laktasyon

*      Menstrüasyon

*      Bazı ilaçlar: Glukokortikoidler, adrenalin ve diğer β-mimetikler, tiroksin, oral kontraseptifler

İnsulin gereksinimini azaltan faktörler:

*      Egzersiz

*      Bazı ilaçlar: Adrenerjik nöron blokörleri, β-adrenerjik reseptör blokörleri, MAO inhibitörleri

Bir yorum ekleyin

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir